什么是肺癌的靶向治疗

肺癌是位居我国发病率和死亡率首位的恶性肿瘤，堪称“癌症头号杀手”，其中，非小细胞型肺癌约占所有肺癌的80%。在肺癌的治疗领域中，手术、放射治疗、化学治疗一直扮演着关键的角色，随着生物技术和药物研发的进步，靶向治疗逐渐成为非小细胞肺癌治疗的一种重要方式。

肺癌靶向治疗的原理

肺癌的靶向治疗是指利用特定的分子靶点，选择性地作用于肺癌细胞，从而达到治疗的目的，这种治疗方法与传统的化疗和放疗相比，具有更高的选择性和更低的副作用。其基本原理是针对肺癌细胞特有的基因突变、异常信号转导、细胞表面受体等分子靶点，设计和开发特异性的药物，使药物能够准确地作用于肺癌细胞并抑制其生长和繁殖，同时最大限度地减少对正常细胞的损害。

自1990年起，科学家先后发现RAS、BRAF、METex14、EGFR等基因的突变与肺癌增殖相关，发现EGFR抑制剂可阻断EGFR信号通路，有效抑制肺癌的生长、转移和血管生成，并开发研究了相应的靶点药物。自从吉非替尼2004年12月成为首个获批在我国使用的EGFR-TKI（表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂），开启了我国肺癌精准靶向治疗的时代。

常见的肺癌靶点及其相应的治疗药物

目前，已经有多种肺癌靶向治疗药物被批准用于临床。下面介绍一些常见的肺癌靶点及其相应的治疗药物。

1.表皮生长因子受体（EGFR）。

EGFR是肺癌治疗中一个非常重要的靶点，EGFR突变的非小细胞肺癌约占所有非小细胞肺癌的60%，EGFR基因突变主要分为19号外显子突变（EGFR 19突变）、20号外显子插入突变（EGFR 20ins）和21号外显子突变（EGFR 21突变）。

针对肺癌EGFR 19和21突变的靶向治疗是肺癌治疗中非常重要的一部分，常用的靶向药物包括一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，以及二代EGFR TKIs，如阿法替尼、达克替尼。这些药物与EGFR蛋白结合，阻止其信号传导，抑制肺癌细胞的生长和扩散。然而，这些靶向药物在长期使用后可能会出现耐药性。为了解决这个问题，目前已有三代EGFR-TKIs药物，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等。

耐药后，基因检测若为T790M阳性，则推荐三代 EGFR-TKIs治疗，三代EGFR-TKIs在克服一代和二代因T790M突变引起的耐药方面具有令人满意的疗效，同时对中枢神经系统（CNS）转移也显示出卓越的疗效。埃克替尼、奥希替尼目前也推荐使用于非小细胞肺癌Ib至IIIa期术后患者的辅助治疗。

EGFR 20ins是一种相对罕见的EGFR突变类型，占EGFR突变的4%至12%，这类患者生存期短，预后较差。EGFR 20ins因其突变结构及生物学特点导致药物研发困难，舒沃替尼是我国目前唯一获批针对EGFR 20ins的EGFR-TKI。针对EGFR 20ins的治疗仍然是一个挑战，需要进一步的临床研究和开发新的靶向药物。

2.间变性淋巴瘤激酶（ALK）。

ALK阳性非小细胞肺癌约占所有非小细胞肺癌的5%，此类肺癌更易出现脑转移，严重影响患者生存质量，缩短患者的生存期。

针对ALK的靶向药物包括一代的克唑替尼，二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布加替尼，三代的劳拉替尼等。这些药物能够抑制ALK的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散。二代和三代药物对于肺癌伴有脑转移的患者疗效优于克唑替尼。ALK G1202R突变是二代ALK抑制剂治疗后最常见的继发耐药突变体，二代ALK-TKIs治疗后出现耐药，可以选择序贯三代ALK-TKI劳拉替尼。若患者在接受三代ALK-TKI劳拉替尼治疗后出现耐药，可考虑老一代TKIs的“再循环”或广谱TKIs的“重新使用”，且有许多第四代ALK-TKI正在开发中。

3.ROS1基因重排。

ROS1融合突变约占所有非小细胞肺癌的1%至2%，且诊断时有约40%存在脑转移。针对ROS1融合阳性的肺癌患者，目前国内克唑替尼、恩曲替尼已获批使用，发生中枢神经系统转移的患者，恩曲替尼治疗可以获得更长的生存时间。克唑替尼治疗后ROS1继发性耐药突变，最常见的是ROS1 G2032R，临床研究中的洛普替尼、他雷替尼为伴ROS1 G2032R耐药突变的ROS1 TKI经治人群提供更多的治疗选择。

4.MET突变。

MET突变又可以分为MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达三类。MET14外显子突变约占所有非小细胞肺癌的3%，通过FISH检测明确MET扩增后，相应的药物有赛沃替尼、卡马替尼、特伯替尼或谷美替尼等。MET扩增是EGFR TKI获得性耐药机制中最常见的旁路激活原因，EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗而获益，以克服获得性耐药。EGFR抑制剂联合MET抑制剂治疗MET扩增研究目前在如火如荼地进行中，而针对MET基因扩增和MET蛋白过表达，目前也有实验研究正在进行，有望在不久的将来，研究出针对这两种突变的靶向药物。

5.肺癌其他靶点药物。

肺癌其他靶点药物的研发也在蓬勃发展，有针对RET融合突变的赛普替尼、普拉替尼，NTRK融合突变的用恩曲替尼联合拉罗替尼，BRAF V600E突变的用达拉非尼联合曲美替尼，Her-2阳性的可用德喜曲妥珠单抗、吡咯替尼，以及Kras G12C突变的索托拉西布或阿达格拉西布等。

肺癌靶向治疗的优缺点

肺癌靶向治疗具有选择性高、疗效显著的优点，能针对特定的分子或通路，对正常细胞的毒性较小，降低了副作用，许多临床试验表明，靶向治疗可以显著延长肺癌患者的生存期，提高生活质量。

然而，肺癌靶向治疗也存在适应证有限和药物耐受性等缺点，目前也主要适用于非小细胞肺癌，对于其他类型的肺癌疗效有限，部分患者在使用靶向药物治疗一段时间后，可能会出现耐药，导致治疗效果下降。

综上所述，肺癌的靶点药物选择是一个复杂而精细的过程，需要根据患者的具体情况和肺癌的分子特征进行个体化决策。在选择靶向药物时，医生通常会考虑患者的病理类型、基因突变情况、既往治疗情况等因素，以制定最适合患者的治疗方案。

文/慕晓艳（上海中医药大学附属龙华医院）